亚历山大六世病入膏肓，切萨雷失去靠山，卢克雷齐娅成为家族最后的牌，她要用婚姻换取生存。
第三季开局，教皇亚历山大六世突发中风，半身不遂。切萨雷发现父亲曾经的盟友纷纷倒向敌对的德拉罗韦雷家族，而他引以为傲的“毒药内阁”成员竟有三人在父亲药中下慢性毒。卢克雷齐娅被迫第三次出嫁，这次的对象是那不勒斯国王的私生子，对方要求她在婚书上签字承认波吉亚家族所有领地归那不勒斯所有。家族会议上一片混乱，切萨雷想杀光叛徒，弟弟胡安只会哭。卢克雷齐娅在签字前一晚悄悄去见那个那不勒斯人，她没有哀求，而是递上一份名单：上面是七个同意刺杀那不勒斯国王的意大利城邦领主。她说：“你娶的不是波吉亚的弃女，是你父亲的掘墓人。”
这一季彻底把卢克雷齐娅从“荡妇”的污名中解救出来，她才是真正的权力玩家。权谋线比前两季更黑暗也更复杂，每场宴会的觥筹交错背后都是刀光剑影。历史剧的巅峰，服化道和台词都无可挑剔。
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